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　　各省、自治區、直轄市及新疆生產建設兵團食品藥品監督管理局(藥品監督管理局)，國家食品藥品監督管理局藥品評價中心：

　　為規范和指導藥品生產企業撰寫藥品定期安全性更新報告，提高藥品生產企業分析評價藥品安全問題的能力，根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》規定，我局組織制定了《藥品定期安全性更新報告撰寫規范》，現予以印發，請遵照執行。

　　國家食品藥品監督管理局

　　2012年9月6日

　　藥品定期安全性更新報告撰寫規范

　　一、前言

　　本規范是指導藥品生產企業起草和撰寫《定期安全性更新報告》的技術文件，也是藥品不良反應監測機構評價《定期安全性更新報告》的重要依據。

　　本規范是一個原則性指導文件，提出了撰寫《定期安全性更新報告》的一般要求，但實際情況多種多樣，不可能面面俱到，對具體問題應從實際出發研究確定。

　　本規范主要參考了ICH E2C(R1)《上市藥品定期安全性更新報告(Periodic Safety Update Reports for Marketed Drugs，PSUR)》，依據當前對《定期安全性更新報告》的認識而制定。隨著藥品生產企業定期總結藥品安全的經驗積累，以及科學技術的不斷發展，本規范也將適時進行調整。

　　二、基本原則與要求

　　(一)關于同一活性物質的報告

　　藥品生產企業可以遵循化學藥和生物制品按照相同活性成分、中成藥按照相同處方組成報告《定期安全性更新報告》。在一份《定期安全性更新報告》內，可以根據藥物的不同給藥途徑、適應癥(功能主治)或目標用藥人群進行分層。

　　(二)關于數據匯總時間

　　《定期安全性更新報告》的數據匯總時間以取得藥品批準證明文件的日期為起點計，上報日期應當在數據截止日后60日內。可以提交以國際誕生日為起點計的《定期安全性更新報告》，但如果上述報告的數據截止日早于我國要求的截止日期，應當補充這段時期的數據并進行分析。

　　(三)關于報告格式

　　《定期安全性更新報告》包含封面、目錄和正文三部分內容。

　　封面包括產品名稱、報告類別(定期安全性更新報告)，報告次數、報告期，獲取藥品批準證明文件時間，藥品生產企業名稱、地址、郵編及傳真，負責藥品安全的部門、負責人及聯系方式(包括手機、固定電話、電子郵箱等)，報告提交時間，以及隱私保護等相關信息(參見附表1)。

　　目錄應盡可能詳細，一般包含三級目錄。

　　正文撰寫要求見本規范第三部分“主要內容”。

　　(四)關于電子提交

　　藥品生產企業應當通過國家藥品不良反應監測系統報告《定期安全性更新報告》。通過該系統在線填報定期安全性更新報告提交表(參見附表2)，《定期安全性更新報告》作為提交表的附件上傳。

　　(五)關于報告語言

　　藥品生產企業應當提交中文《定期安全性更新報告》。合資、外資企業和進口藥品的境外制藥廠商可以提交公司統一的用英文撰寫的《定期安全性更新報告》，但同時應當將該報告中除病例列表(Line Listings)和匯總表(Summary Tabulations)外的其他部分和公司核心數據表(Company Core Data Sheet，CCDS)翻譯成中文，與英文原文一起報告。

　　三、主要內容

　　《定期安全性更新報告》的主要內容包括：藥品基本信息、國內外上市情況、因藥品安全性原因而采取措施的情況、藥品安全性信息的變更情況、用藥人數估算資料、藥品不良反應報告信息、安全性相關的研究信息、其他信息、藥品安全性分析評價結果、結論、附件。

　　(一)藥品基本信息

　　本部分介紹藥品的名稱(通用名稱、商品名稱)、劑型、規格、批準文號、活性成分(處方組成)、適應癥(功能主治)和用法用量。

　　(二)國內外上市情況

　　本部分簡要介紹藥品在國內外上市的信息，主要包括：

　　1.獲得上市許可的國家和時間、當前注冊狀態、首次上市銷售時間、商品名等(參見附表3);

　　2.藥品批準上市時提出的有關要求，特別是與安全性有關的要求;

　　3.批準的適應癥(功能主治)和特殊人群;

　　4.注冊申請未獲管理部門批準的原因;

　　5.藥品生產企業因藥品安全性或療效原因而撤回的注冊申請。

　　如果藥品在我國的適應癥(功能主治)、治療人群、劑型和劑量與其他國家存在差異，應予以說明。

　　(三)因藥品安全性原因而采取措施的情況

　　本部分介紹報告期內監管部門或藥品生產企業因藥品安全性原因而采取的措施和原因，必要時應附加相關文件。如果在數據截止日后、報告提交前，發生因藥品安全性原因而采取措施的情況，也應在此部分介紹。

　　安全性措施主要包括：

　　1.暫停生產、銷售、使用，撤銷藥品批準證明文件;

　　2.再注冊申請未獲批準;

　　3.限制銷售;

　　4.暫停臨床研究;

　　5.劑量調整;

　　6.改變用藥人群或適應癥(功能主治);

　　7.改變劑型或處方;

　　8.改變或限制給藥途徑。

　　在上述措施外，采取了其他風險控制措施的，也應在本部分進行描述。

　　(四)藥品安全性信息的變更情況

　　本部分介紹藥品說明書中安全性信息的變更情況，包括：

　　1.本期報告所依據的藥品說明書核準日期(修訂日期)，以及上期報告所依據的藥品說明書核準日期(修訂日期);

　　2.藥品生產企業若在報告期內修改了藥品說明書中的安全性相關內容，包括適應癥(功能主治)、用法用量、禁忌癥、注意事項、藥品不良反應或藥物相互作用等，應詳細描述相關修改內容，明確列出修改前后的內容;

　　3.如果我國與其他國家藥品說明書中的安全性信息有差別，藥品生產企業應解釋理由，說明地區差異及其對總體安全性評價的影響，說明藥品生產企業將采取或已采取的措施及其影響;

　　4.其他國家采取某種安全性措施，而藥品生產企業并未因此修改我國藥品說明書中的相關安全性資料，應說明理由。

　　(五)用藥人數估算資料

　　本部分應盡可能準確地提供報告期內的用藥人數信息,提供相應的估算方法。當無法估算用藥人數或估算無意義時，應說明理由。

　　通常基于限定日劑量來估算用藥人數，可以通過患者用藥人日、處方量或單位劑量數等進行估算;無法使用前述方法時，也可以通過藥品銷量進行估算。對所用的估算方法應給予說明。

　　當自發報告、安全性相關研究提示藥品有潛在的安全性問題時，應提供更為詳細的報告期用藥人數信息。必要時，應按照國家、藥品劑型、適應癥(功能主治)、患者性別或年齡等的不同，分別進行估算。

　　如果《定期安全性更新報告》包含來源于安全性相關研究的藥品不良反應數據，應提供相應的用藥人數、不良反應發生例數以及不良反應發生率等信息。

　　(六)藥品不良反應報告信息

　　本部分介紹藥品生產企業在報告期內獲知的所有個例藥品不良反應和藥品群體不良事件。

　　1.個例藥品不良反應

　　報告期內國內外發生的所有個例藥品不良反應首次報告和隨訪報告都應報告，不僅包括自發報告系統收集的，也包括上市后研究和其他有組織的數據收集項目發現的及文獻報道的。對于文獻未明確標識藥品生產企業的，相關企業都應報告。

　　新藥監測期內和首次進口五年內的藥品，所有藥品不良反應需以病例列表和匯總表兩種形式進行匯總分析;其他藥品，新的或嚴重藥品不良反應需以病例列表和匯總表兩種形式進行匯總分析，已知的一般藥品不良反應，只需以匯總表形式進行匯總分析。

　　(1)病例列表

　　以列表形式提交個例藥品不良反應，清晰直觀，便于對報告進行分析評價，也有助于排除重復報告。

　　一個患者的不良反應一般在表格中只占一行。如果一個病例有多個藥品不良反應，應在不良反應名稱項下列出所有的藥品不良反應，并按照嚴重程度排序。如果同一患者在不同時段發生不同類型的不良反應，比如在一個臨床研究中間隔數周發生不同類型的不良反應，就應在表格的不同行中作為另一個病例進行報告，并對這種情況做出相應說明。

　　病例列表中的病例按照不良反應所累及的器官系統分類排列。病例列表的表頭通常包括以下內容(參見附表4)：

　　①藥品生產企業的病例編號。

　　②病例發生地(國家，國內病例需要提供病例發生的省份)。

　　③病例來源，如自發報告、研究、數據收集項目、文獻等。

　　④年齡和性別。

　　⑤懷疑藥品的日劑量、劑型和給藥途徑。

　　⑥發生不良反應的起始時間。如果不知道確切日期，應估計從開始治療到發生不良反應的時間。對于已知停藥后發生的不良反應，應估算滯后時間。

　　⑦用藥起止時間。如果沒有確切時間，應估計用藥的持續時間。

　　⑧對不良反應的描述。

　　⑨不良反應結果，如痊愈、好轉、未好轉、不詳、有后遺癥、死亡。如果同一患者發生了多個不良反應，按照多個結果中最嚴重的報告。

　　⑩相關評價意見。需要考慮合并用藥、藥物相互作用、疾病進展、去激發和再激發情況等因素的影響;假如藥品生產企業不同意報告者的因果關系評價意見，需說明理由。

　　為更好地呈現數據，可以根據藥品劑型或適應癥(功能主治)不同，使用多個病例列表。

　　(2)匯總表

　　對個例藥品不良反應進行匯總，一般采用表格形式分類匯總(參見附表5)。當病例數或信息很少不適于制表時，可以采用敘述性描述。

　　匯總表不包含患者信息，主要包含不良反應信息，通常按照不良反應所累及的器官系統分類排序匯總。可以按照不良反應的嚴重性、說明書是否收載、病例發生地或來源的不同等分欄或分別制表。

　　對于新的且嚴重的不良反應，應提供從藥品上市到數據截止日的累積數據。

　　(3)分析個例藥品不良反應

　　本部分對重點關注的藥品不良反應，如死亡、新的且嚴重的和其他需要關注的病例進行分析，并簡要評價其性質、臨床意義、發生機制、報告頻率等。如果報告期內的隨訪數據對以往病例描述和分析有重要影響，在本部分也應對這些新數據進行分析。

　　2.藥品群體不良事件

　　本部分介紹報告期內藥品群體不良事件的報告、調查和處置情況。

　　(七)安全性相關的研究信息

　　本部分介紹與藥品安全相關的研究信息，包括非臨床研究信息、臨床研究信息和流行病學研究信息。本部分根據研究完成或發表與否，按已完成的研究、計劃或正在進行的研究和已發表的研究進行介紹。

　　1.已完成的研究

　　由藥品生產企業發起或資助的安全性相關研究，對其中已完成的，藥品生產企業應清楚、簡明扼要地介紹研究方案、研究結果和結論，并提交研究報告。

　　2.計劃或正在進行的研究

　　由藥品生產企業發起或資助的安全性相關研究，對其中計劃實施或正在實施的，藥品生產企業應清楚、簡明扼要地介紹研究目的、研究開始時間、預期完成時間、受試者數量以及研究方案摘要。

　　如果在報告期內已經完成了研究的中期分析，并且中期分析包含藥品安全有關的信息，藥品生產企業應提交中期分析結果。

　　3.已發表的研究

　　藥品生產企業應總結國內外醫學文獻(包括會議摘要)中與藥品安全有關的信息，包括重要的陽性結果或陰性結果，并附參考文獻。

　　(八)其他信息

　　本部分介紹與療效有關的信息、數據截止日后的新信息、風險管理計劃及專題分析報告等。

　　1.與療效有關的信息

　　對于治療嚴重或危及生命疾病的藥品，如果收到的報告反映患者使用藥品未能達到預期療效，這意味著該藥可能對接受治療的人群造成嚴重危害，藥品生產企業應對此加以說明和解釋。

　　2.數據截止日后的新信息

　　本部分介紹在數據截止日后，在資料評估與準備報告期間所接收的新的重要安全性信息，包括重要的新病例或重要的隨訪數據。

　　3.風險管理計劃

　　藥品生產企業如果已經制訂了風險管理計劃，則在此介紹風險管理計劃相關內容。

　　4.專題分析報告

　　藥品生產企業如果針對藥品、某一適應癥(功能主治)或某一安全問題進行了比較全面的專題分析，應在此對分析內容進行介紹。

　　(九)藥品安全性分析評價結果

　　本部分重點對以下信息進行分析。

　　1.已知不良反應的特點是否發生改變，如嚴重程度、不良反應結果、目標人群等。

　　2.已知不良反應的報告頻率是否增加，評價這種變化是否說明不良反應發生率有變化。

　　3.新的且嚴重的不良反應對總體安全性評估的影響。

　　4.新的非嚴重不良反應對總體安全性評估的影響。

　　5.報告還應說明以下各項新的安全信息：藥物相互作用，過量用藥及其處理，藥品濫用或誤用，妊娠期和哺乳期用藥，特殊人群(如兒童、老人、臟器功能受損者)用藥，長期治療效果等。

　　(十)結論

　　本部分介紹本期《定期安全性更新報告》的結論，包括：

　　1.指出與既往的累積數據以及藥品說明書不一致的安全性資料;

　　2.明確所建議的措施或已采取的措施，并說明這些措施的必要性。

　　(十一)附件

　　《定期安全性更新報告》的附件包括：

　　1.藥品批準證明文件;

　　2.藥品質量標準;

　　3.藥品說明書;

　　4.參考文獻;

　　5.其他需要提交的資料。

　　四、名詞解釋

　　1.數據截止日：納入《定期安全性更新報告》中匯總數據的截止日期。

　　2.報告期：上期與本期《定期安全性更新報告》數據截止日之間的時間段為本期《定期安全性更新報告》的報告期。

　　附表：1.封面頁

　　http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/74864_4.html

　　2.定期安全性更新報告(PSUR)提交表

　　http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/74864_4.html

　　3.國內外上市情況匯總表

　　http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/74864_4.html

　　4.個例藥品不良反應病例列表

　　http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/74864_4.html

　　5.個例藥品不良反應匯總表

　　http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/74864_4.html