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關于印發中藥工藝相關問題的處理原則等5個藥品審評技術標準的通知

來源: 律霸小編整理 · 2021-03-11 · 579人看過
國食藥監注[2008]287號 各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局(藥品監督管理局):   為做好過渡期品種集中審評工作,按照《過渡期品種集中審評工作方案》和公開、公平、公正的原則,依據《藥品注冊管理辦法》和有關技術指導原則,國家局組織制定了《中藥工藝相關問題的處理原則》、《含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則》、《中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術要求》、《中藥外用制劑相關問題的處理原則》和《中藥質量控制研究相關問題的處理原則》。現予印發,自印發之日起執行。   附件:1.中藥工藝相關問題的處理原則      2.含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則      3.中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術要求      4.中藥外用制劑相關問題的處理原則      5.中藥質量控制研究相關問題的處理原則                            國家食品藥品監督管理局                             二○○八年六月十二日 附件1:               中藥工藝相關問題的處理原則   過渡期品種的中藥8、9類注冊申請是依據2002年12月公布實施的《藥品注冊管理辦法(試行)》和2005年5月公布實施的《藥品注冊管理辦法》,按照工藝無質的改變申請減免臨床試驗直接申報生產的改劑型注冊申請,以及申報生產的仿制藥申請。減免臨床試驗的前提是藥用物質的一致性,處方、工藝等的一致是保證改劑型產品與原劑型的一致,仿制藥與已上市藥品一致的基礎。在技術審評中有部分改劑型及仿制品種的中藥注冊申請存在原質量標準工藝不明確的情況,難以保證申請注冊的品種與原劑型或已有國家標準品種的一致性,此外,此類品種還應進行必要的工藝研究,以說明所用工藝的合理性。為科學、合理地評價減免臨床試驗改劑型及仿制的有效性和安全性,保證公眾用藥安全,根據國家局《關于印發過渡期品種集中審評工作方案的通知》(國食藥監辦〔2008〕128號)的精神,結合相關的法規和技術要求,在評價質量標準中制法不明確及工藝研究相關問題時應遵循以下原則:   一、關于國家標準中制法不明確的判斷及處理原則   (一)制法中主要工藝參數的確定原則   制法中主要工藝參數的確定原則是保證藥品的安全性、有效性及質量均一性,體現制法的科學性、合理性及可行性。主要工藝參數是指前處理、提取、純化及成型工藝等步驟中的關鍵參數。   (二)質量標準制法項下工藝是否明確的處理原則   1.國家標準中無制法項,屬工藝不明確。   2.國家標準中有制法項,但關鍵工藝參數不明確,屬工藝不明確。   (三)關鍵工藝參數是否明確的判斷標準   1.前處理工藝參數   粉碎工藝:制法中如有藥材是粉碎后直接入藥的,應明確粉碎部分藥材的用量。   2.提取工藝參數   (1)煎煮或回流提取工藝中提取溶媒(包括溶媒濃度)、提取次數、提取時間均應明確。   (2)滲漉提取中應明確滲漉溶媒(包括溶媒濃度)、溶媒用量或滲漉液收集量。   滲漉終點明確的視為收集量明確。   (3)浸泡工藝中浸泡溶媒(包括溶媒濃度)、浸泡時間均應明確。   (4)蒸餾提取中標明“提取揮發油”,未明確采用何種方法,則視為采用常規的水蒸汽蒸餾方法,屬工藝參數明確。   (5)水解工藝中溶媒種類、酸堿種類、用量(pH值)、水解時間、水解溫度均應明確。   (6)發酵工藝(包括列于制法項或附在質量標準后的)涉及因素較多(如菌種、培養基、酶類、溫度等),難以保證與原標準工藝的一致性,一般認為工藝參數不明確。六神曲等自然發酵的工藝除外。   (7)其他提取工藝參數   提取物制備工藝參數:質量標準中在制法項或標準最后附有提取物的制備方法,參照關鍵工藝參數的判斷原則進行判斷。若提取物的制備工藝不明確,屬標準不明確。   3.純化工藝參數   (1)醇沉工藝中醇沉后的含醇量應明確。   (2)水沉工藝中水沉的加水量應明確。   (3)柱分離工藝中分離介質種類、用量、徑高比,洗脫溶媒種類、用量、流速、上樣量等均應明確。   (4)萃取純化中萃取溶媒、溶媒量、萃取次數均應明確。   (5)酸堿處理中加入的酸堿種類、用量(pH值)均應明確。   4.成型工藝參數   一些特殊制劑(泡騰制劑、滴丸、分散片、軟膠囊等)主要輔料的種類應明確。   二、關于工藝研究相關問題的判斷標準及處理原則   申請減免臨床試驗的改劑型及仿制藥的注冊申請,相關國家標準的關鍵工藝參數應明確,仿制藥的藥用物質基礎應與被仿制藥一致,改劑型品種與原劑型相比工藝應無質的改變,在以上前提下,還應對其他一般工藝參數進行研究。未對國家標準中不明確的工藝參數進行研究,屬于以下情形的,可認為該品種的工藝研究不符合要求:   1.提取:未對原標準中不明確的一般提取工藝參數進行研究的,如未對煎煮提取的加水量等進行有針對性研究的。   2.純化:未對原標準中不明確的一般純化工藝參數進行研究的,如未對大孔樹脂純化工藝的藥液上樣濃度等進行研究的。   3.制劑:未根據所采用制劑技術的特點進行相應研究的,如采用環糊精包合揮發油,未對包合條件進行研究的。   未根據制劑的特點進行相應的制劑成型工藝研究的,如改劑型時未對制劑處方(輔料種類及用量)等進行考察的;由難溶性的有效成分制成的口服固體制劑,未在制劑處方篩選時對溶出度進行考察的。   4.試驗方法:試驗設計不合理的,如正交試驗的因素(如水提與醇沉工藝一并考察)、水平或指標選擇不當的;正交試驗研究中存在明顯錯誤的。 附件2:          含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則   隨著社會進步和科學發展,中藥的不良反應和毒副作用越來越引起人們的關注,重視中藥制劑的安全性已經成為共識。根據2002年12月公布實施的《藥品注冊管理辦法(試行)》和2005年5月公布實施的《藥品注冊管理辦法》申報的已有國家標準藥品減免臨床試驗的改劑型和仿制的品種中,有部分中藥品種處方中含有毒性藥材,為科學合理地評價該類品種的有效性和安全性,保證公眾用藥安全,根據國家局《關于印發過渡期品種集中審評工作方案的通知》(國食藥監辦〔2008〕128號)精神,結合相關毒性藥材管理的相關法規和規定,在含有毒性藥材品種減免臨床試驗的改劑型和仿制品種的研究與評價中應遵循以下原則:   一、藥材毒性的范圍和分類   本規定所說的毒性藥材是指按已經頒布的相關法規和法定藥材標準中標注為“大毒(劇毒)”、“有毒”的藥材;大毒藥材是指國務院《醫療用毒性藥品管理辦法》(1988年)頒布的28種毒性藥材和各版《中國藥典》、部頒標準、進口藥材標準、地方藥材標準中標注為大毒(或劇毒)的藥材;有毒藥材是指各版《中國藥典》、部頒標準、進口藥材標準、地方藥材標準中標注為有毒的藥材,但國務院《醫療用毒性藥品管理辦法》(1988年)頒布的28種毒性藥材除外。各級標準中藥材的毒性大小分類不一致的,以毒性高的分類標準為依據。   二、為保證含毒性藥材減免臨床試驗的改劑型和仿制產品的安全性,對含有毒性藥材中藥制劑減免臨床試驗改劑型和仿制品種的研究和評價應從嚴要求。   三、對含有毒性藥材的制劑具體規定如下   (一)處方中含有分類為大毒藥材的口服制劑,申請改劑型或仿制,必須提供安全性研究資料。   (二)處方中含有分類為有毒藥材,且功能主治為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的口服制劑,申請改劑型或仿制,必須提供與適用人群相關的安全性研究資料。   (三)處方中含有孕婦禁用或慎用的藥材,且功能主治為妊娠期和哺乳期婦女用藥的口服制劑,申請改劑型或仿制,應提供與生殖毒性等相關的安全性研究。   (四)處方中含有現代研究發現有嚴重毒性的藥材。如,處方中藥材含馬兜鈴酸的口服制劑,申請改劑型或仿制,應提供安全性研究資料。   四、有其他安全性問題的中藥制劑具體規定如下   (一)處方中含有罌粟殼的中藥制劑,未提供研制立項批復文件的,不批準已有國家標準中藥的改劑型及仿制。   (二)處方中含有化學藥物(維生素等除外)的口服給藥制劑,由于藥物的純度較高,應注重改劑型對藥品安全性、有效性的影響,申請減免臨床試驗的改劑型難以保證藥品的安全性和有效性;申請已有國家標準藥品的仿制,應提供安全性研究資料。   (三)處方中含有單一中藥有效成分的口服給藥制劑,由于藥物的純度較高,應注重改劑型對藥品安全性、有效性的影響,申請減免臨床試驗的改劑型難以保證藥品的安全性和有效性;申請已有國家標準藥品的仿制,應提供安全性研究資料。   (四)國家藥品不良反應監測中心《藥品不良反應信息通報》中報道有明顯不良反應的口服制劑,申請減免臨床試驗的改劑型和仿制難以保證用藥的安全性,需要提供充分的安全性研究資料說明改劑型和仿制品種的安全性。   (五)處方中含有毒性藥材的外用制劑的技術標準另行制定。 附件3:            中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術要求   過渡期中藥品種中的8類改劑型注冊申請,是依據2002年12月公布實施的《藥品注冊管理辦法(試行)》以及2005年5月公布實施的《藥品注冊管理辦法》,按照工藝無質的改變,申請減免臨床試驗直接申報生產的注冊申請。為科學地評價此類中藥改劑型品種劑型選擇的合理性,保證公眾用藥的安全、有效,根據國家局《關于印發過渡期品種集中審評工作方案的通知》(國食藥監辦〔2008〕128號)的精神,結合相關的法規和技術要求,在過渡期減免臨床試驗的改劑型品種的研究與評價中應遵循以下原則:   一、改劑型品種劑型選擇的一般原則   減免臨床試驗的中藥改劑型品種,其立題應具有合理性、必要性和科學性。劑型的選擇應符合臨床用藥的需要,符合藥物成分性質的要求。所選工藝應符合劑型的特點。改劑型后的質量可控性應符合要求。   改劑型后,與原劑型相比,應不會增加用藥安全性方面的風險;不會降低藥品的有效性;不會對臨床用藥的順應性產生不良影響。   二、改劑型品種劑型選擇合理性的技術要求   (一)含有生藥粉的制劑(除含極少量礦物藥、貴細藥粉末外),如不經提取,一般不宜制成分散片、泡騰片、軟膠囊、滴丸等劑型。此外,藥材全部粉碎入藥的制劑(如丸劑)不宜改為中藥顆粒劑。   (二)水溶性成分為主的制劑,一般不宜改為采用油溶性基質制成的軟膠囊。   (三)由口服制劑改為含片的,可認為藥物的吸收部位發生改變,應按照“改變給藥途徑”的要求進行相應的研究。   (四)中藥的制備工藝應與所選劑型相適應,改劑型后所選用的藥物前處理、提取、純化等工藝應與劑型具有較好的適應性。如口服液體制劑的工藝中往往有“調節pH值后過濾”或“冷藏后過濾”等專門為解決液體制劑澄清度問題的步驟;而口服固體制劑中,一般不必采用以上工藝步驟。當口服液體制劑改為口服固體制劑時,如完全按照液體制劑的工藝制備固體制劑,可認為工藝選擇不合理;反之,當口服固體制劑改為口服液體制劑時,若增加以上工藝步驟,可能使藥物成份發生改變,不能認為工藝無質的改變。當口服液體制劑與口服固體制劑互改時,如改變了以上工藝,則不能認為工藝無質的改變。   (五)應重視改劑型后的服用劑量、臨床用藥的順應性等問題,合理選擇輔料種類及用量。如片劑、膠囊劑、軟膠囊劑等,一般一次服用不宜超過6片(粒),且服用劑量不超過3.0g。   三、關于幾個特殊劑型的技術要求   (一)口服凝膠劑   口服凝膠劑作為口服途徑給藥的新劑型,應提供充分的研究資料說明由其他劑型改為口服凝膠劑的合理性。由于口服凝膠劑采用高分子材料為基質,與原劑型相比,藥物成分從基質中的釋放行為可能發生明顯改變,故應提供充分的研究資料,以說明改劑型品種與原劑型在安全性及有效性方面的一致性。   (二)泡騰制劑   由其他劑型改為泡騰制劑的,應重點考察輔料對藥物成分的影響。應根據藥物所含成分的性質,考慮選擇泡騰制劑的合理性。如含有酸堿性條件下不穩定的成分,不宜制成泡騰制劑。   (三)口腔崩解片   口腔崩解片是一種在口腔內不需水即能崩解或溶解的片劑。該類制劑的名稱以“口腔崩解片”為宜。   1.用量:每次服用量以1片為宜,一般不超過2片。   2.性狀:口腔崩解片應“在口腔內迅速崩解、口感良好、無砂礫感,容易吞咽,對口腔粘膜無刺激性”,建議將“在口腔內迅速崩解、無砂礫感、口感良好等”的描述放在說明書的【性狀】下。   3.崩解時限:一般要求口腔崩解片應在1min內完全崩解,粒度應通過二號篩。介質一般用水,用量應小于2ml,溫度為37℃,試驗方法和裝置自行研制,應合理、可行,并提供方法學驗證資料。   4.口腔刺激性: 由于口腔崩解片在口腔內有一定的停留時間,應進行粘膜刺激性試驗。   5.用法:放入口中,不需用水(或僅用少量水),不需咀嚼,在口腔迅速崩解溶化,并隨唾液吞咽入胃。   (四)分散片   分散片系指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑。   1.分散片中的藥物一般應是難溶性的。   2.溶出度檢查:該類制劑應進行溶出度檢查,一般應將溶出度檢查方法和限度列入質量標準。   3.分散均勻性檢查:應進行分散均勻性檢查,檢查方法照《中國藥典》2005年版二部片劑項下執行。 附件4:              中藥外用制劑相關問題的處理原則   中藥外用制劑主要是指通過皮膚、粘膜、腔道等途徑給藥的中藥制劑。與口服給藥的中藥制劑相比,中藥外用制劑有其自身的特點。如制劑工藝較為特殊、輔料變化對藥物的吸收利用影響較大、藥物多發揮局部作用、對用藥劑量的精確性要求相對較低、用藥的安全性相對較大等。在相關藥品的研究與評價中,需充分考慮到中藥外用制劑的特點。   過渡期品種中藥8、9類(外用制劑)的注冊申請是依據2002年12月公布實施的《藥品注冊管理辦法(試行)》和2005年5月公布實施的《藥品注冊管理辦法》,按照工藝無質的改變申請減免臨床研究直接申報生產的改劑型注冊申請,以及申報生產的仿制藥的注冊申請。為科學合理地評價此類中藥外用制劑的有效性和安全性,保證公眾用藥安全,根據國家局《關于印發過渡期品種集中審評工作方案的通知》(國食藥監辦〔2008〕128號)精神,結合相關法規和技術要求,在中藥外用制劑減免臨床研究的改劑型和仿制的研究與評價中應遵循以下原則:   一、中藥外用制劑原標準是否明確的判斷標準   (一)制成總量   中藥外用制劑的制成總量是保證制劑含藥量穩定以及不同批次產品質量均一的重要參數,因此,中藥外用制劑原標準的制成總量應該明確。   鑒于中藥外用制劑的特點,用于完整皮膚中藥外用制劑的質量標準,屬于以下情形的可視同制成總量基本明確:   1.處方原料或提取物(中間體)與輔料的比例明確的;   2.其它可以通過質量標準的規格或制法項推算出制成總量的。   (二)日用生藥量   中藥制劑的日用生藥量一般由處方量、制成總量、用法用量決定,在處方量和制成總量基本確定的情況下,用法用量成為影響日用生藥量的主要因素。考慮到部分中藥外用制劑的用量在臨床使用中需要根據用藥部位及適應癥的特點確定,對于中藥外用制劑的用法用量要求如下:   1.局部給藥發揮全身作用的,應明確每次用量和每日用藥次數。   2.粘膜給藥(主要指鼻腔、口腔和眼部的粘膜給藥)、創面給藥、破損皮膚和完整皮膚給藥:一般情況下,每次用量往往可以根據臨床用藥的需要確定。該類中藥外用制劑,如果是發揮局部作用的,應明確每日用藥次數。   3.腔道給藥(主要指陰道、直腸等):考慮到此類制劑的用藥特點,一般情況下,應明確每次用量和每日用藥次數。但是,由于洗劑等在臨床應用上有其特點,如果是發揮局部作用,應明確每日用藥次數。   除以上要求外,中藥外用制劑原標準是否明確的其它判斷標準和處理原則按照《中藥質量標準不明確的判斷標準及處理原則》和《中藥工藝相關問題處理原則》等相關原則進行判斷和處理。   二、中藥外用制劑安全性、有效性的一般原則   (一)處方中含有國務院《醫療用毒性藥品管理辦法》中頒布的28種毒性藥材和法定標準記載為大(劇)毒藥材的制劑,在仿制和減免臨床試驗的改劑型時,應提供充分的研究資料,說明仿制藥與已上市藥品,改劑型品種與原劑型在安全性方面的一致性。   (二)處方中含有現代研究發現有嚴重毒性的藥材,如含有馬兜鈴酸成分藥材的制劑,在仿制和減免臨床研究的改劑型時,應提供充分的研究資料,說明仿制藥與已上市藥品,改劑型品種與原劑型在安全性方面的一致性。   (三)處方中含有化學藥物(維生素等除外)或單一中藥有效成分的中藥外用制劑,在仿制和減免臨床研究的改劑型時,應注重輔料改變對藥物吸收利用的影響,應提供充分的研究資料,說明仿制藥與已上市藥品,改劑型品種與原劑型在安全性和有效性方面的一致性。   (四)仿制中藥外用制劑時,原標準中的輔料應明確,如不明確,一般應進行用藥局部的刺激試驗、過敏試驗及藥學方面等研究,說明仿制藥與已上市藥品在安全性和有效性方面的一致性。   (五)改劑型的中藥外用制劑,若所用輔料發生改變,一般應進行用藥局部的刺激試驗、過敏試驗及藥學方面等的研究,并且研究方法、研究結果應符合要求,以保證臨床用藥的安全性。在非臨床研究符合要求的基礎上,還需要進行臨床試驗。? 附件5:             中藥質量控制研究相關問題的處理原則   過渡期品種的中藥8、9類注冊申請是依據2002年12月公布實施的《藥品注冊管理辦法(試行)》和2005年5月公布實施的《藥品注冊管理辦法》,按照工藝無質的改變申請減免臨床試驗直接申報生產的改劑型注冊申請,以及申報生產的仿制藥申請。為科學合理地評價此類中藥品種質量控制研究的科學性,保障公眾用藥安全、有效,根據國家局《關于印發過渡期品種集中審評工作方案》(國食藥監辦〔2008〕128號)的精神,結合相關法規和技術要求,在過渡期中藥品種質量控制的研究和評價中應遵循以下原則:   一、中藥質量控制研究的一般要求   申請減免臨床研究的改劑型或仿制的注冊申請,在保證仿制藥與被仿制藥的藥用物質一致,改劑型品種與原劑型相比工藝無質的改變的基礎上,還應在原料、工藝、質量標準、穩定性等方面進行必要的研究,以說明申請注冊品種所用原料符合要求、工藝合理、質量標準符合要求,藥品質量穩定,且質量標準應不低于原劑型標準或已有國家標準。   二、質量控制研究相關問題的判斷標準及處理原則   若申報品種的研究資料在以下方面存在重大問題,可認為該品種的質量可控性研究不符合要求。   (一)原料   處方中的有效成分、化學原料藥未采用合法原料藥投料的。   (二)質量標準   1.鑒別:刪除國家標準中具專屬性鑒別項的。   2.檢查:未根據品種的具體情況建立與安全性相關的檢查項的,如:未檢查殘留溶劑;未建立毒性成分的限量檢查項(如川烏中的烏頭堿等);處方含礦物藥,未進行重金屬、砷鹽檢查,或檢查方法、檢查結果不符合要求的。   未根據制劑通則或劑型特點進行相應研究,并建立檢查項的;或檢查方法不符合要求的,如泡騰片的崩解時限檢查條件不合理的。   難溶性有效成分制成的口服固體制劑未將溶出度檢查列入質量標準的。   3.含量測定:未建立中藥成分的含量測定項的;未建立處方中化學藥(維生素等除外)的含量測定項的;供試樣品的檢測量超線性范圍的;含量測定限度低于原標準的;含量限度低于萬分之一,且未增加其他含量測定或浸出物測定項的。   4.分析方法驗證:質量標準中新建相關分析方法(如限量檢查、含量測定等)時,未進行分析方法驗證的;輔料變更的改劑型品種,沿用原劑型質量標準的相關分析方法而不驗證的。   5.省藥檢所復核:省所復核與自檢的含量測定數據相差較大的;省所認為復核的質量標準存在較大缺陷的,如含量測定用供試品的制備方法欠妥、色譜條件的分離度較差等的;省所復核樣品的包裝、規格與申請注冊的包裝、規格不一致的。   (三)穩定性   1.未進行加速穩定性試驗或時間少于3個月,且長期穩定性考察不支持12個月以上有效期的。   2.加速穩定性考察的溫度等條件不符合要求,且長期穩定性考察不支持12個月以上有效期的。   3.穩定性研究中,未考察與穩定性相關的關鍵質控項目的。   4.穩定性研究用樣品的包裝、規格與申請注冊的包裝、規格不一致的。   工藝研究相關問題的判斷標準及處理原則按“中藥工藝相關問題的處理原則”執行。

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