國食藥監安[2007]140號 各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局（藥品監督管理局）： 　　為貫徹落實國務院召開的全國加強食品藥品整治和監管工作電視電話會議精神，進一步加強血液制品、疫苗生產監督管理，國家局于2007年2月28日在北京召開了全國血液制品疫苗監督管理工作會議，對開展血液制品、疫苗生產整頓工作進行了動員部署。現將《血液制品疫苗生產整頓實施方案（2007年）》印發給你們，請結合本轄區實際認真貫徹落實。 整頓工作中有何問題或建議，請及時與國家局藥品安全監管司聯系。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　國家食品藥品監督管理局 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 二○○七年三月十五日 　　　　　　　　　　　　　血液制品疫苗生產整頓實施方案 　　為貫徹落實國務院召開的全國加強食品藥品整治和監管工作電視電話會議精神，進一步加強血液制品、疫苗生產的監督管理，規范生產秩序，強化監管責任，提高產品質量，確保公眾用藥安全，針對當前血液制品、疫苗生產中存在的問題，國家食品藥品監督管理局決定，在2007年開展血液制品、疫苗生產的整頓工作。 　　一、工作目標 　　（一）進一步強化血液制品、疫苗生產企業產品質量第一責任人的責任意識，自覺遵守法律、法規，嚴格自律，誠信守信，嚴格執行藥品GMP，確保血液制品、疫苗的質量和安全。 　　（二）進一步落實各級食品藥品監督管理部門監管職責，明確監管責任，提高監管能力，并積極探索構建血液制品、疫苗生產監督管理的長效機制。 　　（三）進一步修訂和完善質量標準，提高產品安全性。 二、整頓內容 　　（一）企業自查 血液制品、疫苗生產企業應認真開展自查工作，針對檢查中發現的問題立即整改。血液制品、疫苗生產企業自查工作應在2007年3月底以前完成，企業自查及整改情況應及時報所在地省級食品藥品監督管理局（以下簡稱“省級局”）備查。 　　（二）開展血液制品、疫苗生產企業全面檢查 　　1．血液制品生產現場檢查 　　⑴血液制品生產現場檢查工作由國家局統一部署，國家局藥品認證管理中心負責組織現場檢查工作，所派檢查組應會同省級局共同對其轄區內的血液制品生產企業進行檢查。現場檢查中發現有質量或安全隱患的應立即向所在地省級局和國家局報告。 　　⑵檢查組應由熟悉GMP檢查、經驗豐富的檢查員擔任，成員包括中國藥品生物制品檢定所熟悉血液制品生產和病毒滅活的檢查員、企業所在地省級局檢查員，所派駐的監督員應參與現場檢查工作。檢查工作中，對所發現的問題應追蹤落實，檢查時間應服從檢查質量。 　　⑶檢查內容：現場檢查應對血液制品原料血漿來源合法性、一次性耗材及診斷試劑的數量；生產過程控制，包括生產工藝、物料平衡、病毒滅活等；質量保證及質量控制部門實際履行職責能力；制品銷售等方面進行全面檢查。具體檢查要點詳見附件1。 　　⑷檢查時間：現場檢查工作應在2007年4月～6月間完成。國家局將于2007年7月進行現場檢查總結工作。 　　2．疫苗生產現場檢查 　　⑴疫苗生產現場檢查工作由疫苗生產企業所在地省級食品藥品監督管理局負責。在現場檢查中發現有重大質量或安全隱患的應立即向國家局報告。國家局將在各省開展全面檢查的基礎上進行抽查及督查。 　　⑵現場檢查工作應由熟悉GMP檢查、經驗豐富的檢查員負責開展，派駐疫苗生產企業的監督員應參與現場檢查工作。檢查工作中，對所發現的問題應追蹤落實，檢查時間應服從檢查質量。 　　⑶檢查內容：現場檢查應對疫苗生產用菌毒種（包括細胞）三級庫管理；使用動物源性原材料的可溯源性；生產工藝與注冊工藝的一致性；生產過程控制，質量檢驗及質量保證部門履行職責的實際能力；制品銷售等方面的情況進行全面檢查。具體檢查要點詳見附件2。 　　⑷檢查時間：現場檢查工作應在2007年4月～6月間完成。 　　（三）整頓工作與抽查檢驗工作相結合 現場檢查組在檢查的同時，應根據檢查情況，必要時進行隨機抽樣，并送中國藥品生物制品檢定所進行檢驗。同時，國家局將進一步加大對市場流通的血液制品抽樣檢驗的力度，具體實施方案將另行制定 　　（四）進一步修訂標準，完善質量管理 　　1．完善血液制品質量管理，修訂產品質量標準 　　⑴總結近年來白蛋白批簽發工作經驗，進一步擴大血液制品品種批簽發范圍。結合當前血液制品生產監管工作的形勢，計劃將丙種球蛋白類制品于2007年5月1日起納入批簽發管理，其他血液制品品種也將根據情況逐步納入。 　　⑵改進和完善批簽發樣品抽樣方式，由派駐監督員代表地方食品藥品監督管理部門進行現場抽取樣品并封樣。 　　⑶完善血液制品生產報告審核制度，積極探索血液制品生產企業批簽發申報數量與市場銷售數量一致性的有效控制措施。 　　⑷進一步修訂血液制品使用說明書，增加警示用語。 　　⑸血液制品生產企業應積極摸索和建立檢測艾滋病病毒抗體及丙型肝炎病毒抗體的方法及標準。中國藥品生物制品檢定所將適時對申請批簽發所報送的人血白蛋白、免疫球蛋白類制品樣品進行艾滋病病毒抗體及丙型肝炎病毒抗體實驗室檢測，并根據需要對生產企業原料血漿來源、檢測、制備工藝、病毒滅活及成品檢驗等全過程進行追溯檢查。 　　2．疫苗質量管理 　　⑴改進和完善批簽發樣品抽樣方式，由派駐監督員代表地方食品藥品監督管理部門進行現場抽取樣品并封樣。 　　⑵修訂和完善疫苗注冊標準，并逐步建立和完善疫苗生產年度報告制度。 　　（五）積極開展和推進血液制品原料血漿“檢疫期”和病毒核酸PCR檢測制度。 　　1．根據《中國遏制與防治艾滋病行動計劃（2006～2010年）》的要求，血液制品生產企業應適時建立原料血漿投料前的“檢疫期”制度，即將采集并檢測合格的原料血漿放置90天，經對獻漿員的血漿樣本再次進行病毒篩查并檢測合格，方可將原料血漿投入生產。血液制品生產企業應當自2007年12月31日前建立原料血漿投料前的“檢疫期”制度。 　　2．適時開展對原料血漿開展艾滋病病毒核酸PCR以及丙型肝炎病毒核酸PCR的檢測工作，并應當實現標準化、規范化。如果對原料血漿進行病毒核酸PCR檢測，其檢疫期可由90天縮短至60天。實施原料血漿病毒核酸PCR的檢測工作的具體時間將根據病毒核酸PCR檢測試劑注冊申報及審批情況另行確定。　　（六）強化監管職責，提高監管能力，國家局將適時舉辦地方食品藥品監督管理部門血液制品、疫苗監管人員培訓班。 　　三、整頓工作要求 　　（一）各級食品藥品監督管理部門在檢查工作中要進一步加大對血液制品、疫苗生產企業違法違規行為的打擊力度。對不按照藥品GMP規定進行生產的，應堅決予以停產整頓，收回GMP證書，并予以曝光；對違反《藥品管理法》，故意逃避監管，弄虛作假，不能保證產品質量安全的，應堅決吊銷其生產許可證，取消其生產資格。 　　（二）國家局藥品安全監管司負責血液制品、疫苗整頓工作及相關的協調事宜；國家局藥品注冊司負責落實血液制品、疫苗批簽發及產品質量標準修訂工作；國家局藥品市場監督司負責血液制品市場抽樣檢驗的組織工作；中國藥品生物制品檢定所負責開展對現場檢查抽取的血液制品、疫苗樣品及市場抽取的血液制品樣品的檢驗工作；國家局藥品認證管理中心負責現場檢查方案的制定、組織實施及檢查情況的匯總工作。 　　（三）各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局應按照國家局《關于向藥品生產企業試行派駐監督員的通知》（國食藥監電[2007]13號）的要求，于規定的時間內向血液制品、疫苗生產企業派出監督員。所派駐的監督員應參與現場檢查工作。 　　（四）各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局務必高度重視此次血液制品、疫苗生產整頓工作，應將血液制品、疫苗整頓工作納入2007年藥品監管工作的重點，按照國家局的統一部署，采取有效措施切實做好轄區內血液制品、疫苗生產的整頓及日常監管工作。 　　（五）血液制品、疫苗生產企業應采取積極的態度并全力參與整頓工作。接受現場檢查時應積極配合，提供真實情況。如故意逃避、隱瞞事實、提供虛假記錄，將依法予以嚴肅處理。 　　附：1．血液制品現場檢查工作要點 　　　　2．疫苗生產檢查要點 附1： 　　　　　　　　　　　　　　血液制品現場檢查工作要點 　　1．企業的組織機構是否有變動,是否能夠確保履行職責；企業負責人、藥品生產、質量保證、質量控制、原輔料管理負責人員是否保持相對穩定，如變更是否具備相應的資歷和能力。 　　2．生產廠房及其設施、生產設備、倉儲條件、檢測儀器等是否發生變更及其符合藥品GMP情況。 　　3．新增生產品種的工藝驗證及相關文件的補充和完善情況；生產規模及其生產品種擴增或調整與生產及檢驗能力是否匹配。 　　4．原料血漿來源是否合法，是否與血漿站簽訂質量保證合同；使用臨床用血漿是否有當地衛生行政部門的許可證明；是否對原料血漿站質量進行考核及其考核的頻次；使用一次性套材和診斷試劑的數量與血漿數量是否相當。 　　5．原料血漿的運輸、溫度監控方式及其記錄方式；是否使用國家批簽發的檢測試劑對每人份血漿復檢；原料血漿自采集至使用的時間；不合格原料血漿的處理方式；廢棄的原料血漿袋的處理方式；是否建立原料血漿的“檢疫期”，是否對原料血漿進行核酸檢測。 　　6．原輔料供應商審計，包括選擇原則、審計內容、實地考核周期、認可標準、審計人員資格、批準及變更供應商的審批程序等是否能夠確保原輔料質量；是否與原輔料供應商簽訂合同；原輔料驗收、抽樣、檢驗、發放標準、程序及其執行情況。 　　7．原料血漿購入數量與制備的血液制品數量、包裝材料的數量等是否匹配；原輔料及產品按規定條件秩序合理存放，有明確的狀態標志；貨位卡內容齊全、清晰，物卡相符；每種原料、輔料使用情況，如采用計算機控制系統，其驗證情況；原液的儲存條件、儲存期限及其確定依據。 　　8．空氣凈化系統的溫度、濕度、換氣次數、風速、風壓、自凈時間、塵埃粒子和微生物等控制標準、檢測周期、檢測結果出現偏差的處理措施；生產廠房及空氣凈化系統清潔消毒方法、消毒周期、認可標準；高效過濾器更換標準、更換周期及其驗證情況。 　　9．制水系統及其驗證：⑴純化水、注射用水制備方法及系統運行方式；⑵注射用水制備、儲存、分配、使用方式；⑶系統清潔、消毒方法、消毒周期、驗證周期及其確定依據、執行情況。 　　10．壓縮空氣、惰性氣體等凈化及其過濾器完整性測試、更換周期確定依據及其執行情況。 　　11．配制藥液到除菌過濾的時間間隔、除菌過濾操作環境以及無菌藥液到分裝的轉運方式、時間間隔；待凍干中間產品的滯留時間；無菌過濾器完整性試驗。 　　12．無菌分裝環境、設備（單機、聯動線及其生產廠家）、過程監控等及其再驗證。更換品種或批次的清潔方法、清潔劑或消毒劑選用標準、配制是否經過除菌過濾；清潔劑或消毒劑所用容器及存放時間等是否能夠防止污染；同一操作區有兩臺或數臺分裝機同時生產，產品批號劃分及防止混淆的措施。 　　13．病毒滅活設備及設施驗證，包括熱穿透試驗、熱分布試驗、最大量、最小量等；溫度監測方式及記錄；滅活前后防止混淆的措施；實際運行的監控及其方式。 　　14．質量控制部門是否能夠按規定獨立履行職責；對原料血漿、原液、半成品、成品檢驗采用的標準符合法規要求；按程序如實出具檢驗報告；按規定留樣及觀察；如有委托檢驗，其被委托方資質、協議及其執行情況。 　　15．批記錄（生產、包裝、檢驗）檢查，每個品種至少抽查3批記錄，不足3批的，全部檢查。重點檢查企業是否按照注冊處方、工藝規程及質量標準組織生產及檢驗，生產過程的物料平衡（特別是原料血漿分離組分的物料平衡和廢棄物的處理）、偏差處理及不合格品處理情況；批記錄內容是否真實、數據完整、字跡清晰，具有可追溯性。 　　16．質量保證部門是否能夠按規定獨立履行原輔料抽樣及不合格的原輔料不準投入生產、合格產品方可放行、不合格原輔料及成品處理等職責；會同有關部門對原輔料供應商的質量保證體系進行審計及評估，并嚴格履行質量否決權。 　　17．銷售記錄能夠全面、準確反映每批藥品的去向，必要時能夠追查并及時全部收回。 　　18．企業是否發生過違反《藥品管理法》及其他法律法規行為，省級藥品監督管理部門的處理意見或結果；本次檢查發現違法的具體行為。 附2： 　　　　　　　　　　　　　　　　疫苗生產檢查要點 　　1．藥品GMP認證檢查提出缺陷項目的整改落實情況。 　　2．企業的組織機構是否有變動，是否能夠確保履行職責；企業負責人、質量保證負責人及其人員、質量控制負責人及其人員、藥品生產和原輔料管理負責人的專業、學歷、資歷及其履行職責的實際能力。 　　3．新工作人員是否按照規定接種與之工作相關的疫苗，全體工作人員是否進行生物安全培訓。 　　4．生產廠房及其設施、生產設備、倉儲條件、檢測儀器等是否能滿足生產和檢驗的能力，是否發生變更及其符合藥品GMP情況。 　　5．新增生產品種的工藝驗證及相關文件的補充和完善情況；生產規模及其生產品種擴增或調整與生產及檢驗能力(包括動物房)是否匹配。 　　6．原輔料供應商審計，包括選擇原則、審計內容、實地考核周期、認可標準、審計人員資格、批準及變更供應商的審批程序等是否能夠確保原輔料質量；是否與原輔料供應商簽訂合同；原輔料驗收、抽樣、檢驗、發放標準、程序及其執行情況。 　　7．原輔料及產品按規定條件秩序合理存放，有明確的狀態標志；貨位卡內容齊全、清晰，物卡相符；每種原料、輔料使用情況，如采用計算機控制系統，其驗證情況。 　　8．菌毒種（細胞）三級庫管理、菌毒種的檢測、領用記錄與生產工藝、生產指令相對應；動物源性原材料溯源性。 　　9．疫苗生產用輔料是否與申報注冊標準相一致，如有變更是否按照要求進行申報并得到批準，輔料是否按相關規定進行了檢驗。 　　10．空氣凈化系統的溫度、濕度、換氣次數、風速、風壓、自凈時間、塵埃粒子和微生物等控制標準、檢測周期、檢測結果出現偏差的處理措施；生產廠房及空氣凈化系統清潔消毒方法、消毒周期、認可標準；高效過濾器更換標準、更換周期及其驗證情況。 　　11．制水系統及其驗證：⑴純化水、注射用水制備方法及系統運行方式；⑵注射用水制備、儲存、分配、使用方式；⑶系統清潔、消毒方法、消毒周期、驗證周期及其確定依據、執行情況。 　　12．壓縮空氣、惰性氣體等凈化及其過濾器完整性測試、更換周期確定依據及其執行情況。 　　13．配制藥液到滅菌或除菌過濾的時間間隔、除菌過濾操作環境以及無菌藥液到分裝的轉運方式、時間間隔；待凍干中間產品的滯留時間、無菌過濾器完整性試驗；是否對待滅菌的中間產品污染菌總數（包括需氧菌和耐熱孢子）規定限度并遵照執行。 　　14．無菌分裝環境、設備（單機、聯動線及其生產廠家）、過程監控等及其再驗證。不同制品在同一分裝車間分裝是否均具有GMP證書，更換品種或批次的清潔方法、清潔劑或消毒劑選用標準、配制是否經過除菌過濾；清潔劑或消毒劑所用容器及存放時間等是否能夠防止污染；同一操作區有兩臺或數臺分裝機同時生產，產品批號劃分及防止混淆的措施。 　　15．質量控制部門是否能夠按規定獨立履行職責；對原輔料、中間產品、產品實行全項檢驗，如部分檢驗，其確定原則；采用的檢驗標準符合法規要求；按程序如實出具檢驗報告；按規定留樣及觀察；如有委托檢驗，其被委托方資質、協議及其執行情況。 　　16．批記錄（生產、包裝、檢驗）檢查要覆蓋企業常年生產所有品種，每個品種至少抽查3批記錄，不足3批的，全部檢查；重點檢查企業是否按照注冊處方、工藝規程及質量標準組織生產及檢驗，生產過程的物料平衡、包括菌毒種擴增量、單批收獲量、合并量、純化收率、原液、半成品、成品，原液、半成品、成品與批簽發量是否相匹配，以及偏差處理及不合格品處理情況；批記錄內容是否真實、數據完整、字跡清晰，具有可追溯性。 　　17．質量保證部門是否能夠按規定獨立履行原輔料抽樣及不合格的原輔料不準投入生產、合格產品方可放行、不合格原輔料及成品處理等職責；會同有關部門對原輔料供應商的質量保證體系進行審計及評估，并嚴格履行質量否決權。 　　18．銷售記錄是否能夠全面反映每批疫苗的去向，必要時能否追查并及時全部收回。 　　19．企業是否建立了不良反應報告制度，對發生的不良反應事故采取哪些處理措施。