為了提高中藥注射劑的研制水平，加強(qiáng)研制的指導(dǎo)和管理，使其達(dá)到安全、有效、可控、穩(wěn)定的要求，促使研制工作進(jìn)一步規(guī)范化，科學(xué)化，標(biāo)準(zhǔn)化。除執(zhí)行《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版制劑通則注射劑項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定及《新藥審批辦法——有關(guān)中藥部分的修訂與補(bǔ)充規(guī)定》（以下簡(jiǎn)稱《規(guī)定》）中有關(guān)規(guī)定外，針對(duì)中藥注射劑的特點(diǎn)，特制定本指導(dǎo)原則。

　　一、中藥注射劑是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥、天然藥物的單方或復(fù)方中提取的有效物質(zhì)制成的可供注入人體內(nèi)包括肌肉、穴位、靜脈注射和靜脈滴注使用的滅菌制劑，以及供臨用前配制成溶液的無(wú)菌粉末或濃溶液。

　　二、中藥注射劑的研制應(yīng)根據(jù)中醫(yī)急、重癥用藥需要的原則，或以注射給藥其療效能明顯優(yōu)于其他途徑給藥者。

　　三、中藥注射劑在新藥審批管理中，屬于中藥新藥第二類范圍，因此其申報(bào)資料項(xiàng)目、相關(guān)的技術(shù)要求和管理規(guī)定等均按第二類要求進(jìn)行。

　　四、制備中藥注射劑的單位必須具有制備注射劑的技術(shù)力量、設(shè)備條件和制備環(huán)境。

　　五、處方

　　1．處方應(yīng)體現(xiàn)源于中醫(yī)藥，發(fā)展中醫(yī)藥的原則。

　　2．應(yīng)以中醫(yī)藥理論、文獻(xiàn)古籍、經(jīng)驗(yàn)或現(xiàn)代有關(guān)該品種研究成果等情況來(lái)闡述選題目的與處方依據(jù)。

　　3．復(fù)方組成一般應(yīng)無(wú)配伍禁忌。處方藥味宜少而精。

　　4．處方組成可以是單方或復(fù)方。處方中的組份可以是有效成分、有效部位、凈藥材。

　　5．以有效成分為處方組份的，系指從中藥材中提取的單一化學(xué)成分，須按一類新藥要求報(bào)送相應(yīng)資料，并隨制劑一起申報(bào)審批。

　　6．以有效部位為處方組份的，系指從中藥材，天然藥物中提取的非單一化學(xué)成分，須按二類新藥要求報(bào)送相應(yīng)資料，并隨制劑一起申報(bào)審批。

　　7．單方中的藥材必須符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。若藥材原為省、自治區(qū)、直轄市藥品標(biāo)準(zhǔn)的，必須補(bǔ)報(bào)相應(yīng)資料，連同省級(jí)藥品標(biāo)準(zhǔn)資料按三類藥材的要求一并整理后隨制劑一起上報(bào)，如符合要求，該藥材可作為國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)可；若藥材為未制定法定藥品標(biāo)準(zhǔn)者，則須按其相應(yīng)類別報(bào)送有關(guān)資料并隨制劑一起上報(bào)審定。

　　8．復(fù)方中的藥材除符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)者外，可以含有符合省、自治區(qū)、直轄市藥品標(biāo)準(zhǔn)的，但應(yīng)附上該藥材的有關(guān)《藥材申報(bào)資料項(xiàng)目》中的第1、17、18項(xiàng)資料及衛(wèi)生行政部門批準(zhǔn)件（復(fù)印件）；復(fù)方中若含有未制定法定藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥材應(yīng)先制定其省級(jí)藥品標(biāo)準(zhǔn)，按照《藥材申報(bào)資料項(xiàng)目》中的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、17、18、19項(xiàng)的要求報(bào)送資料，并隨制劑一起上報(bào)。

　　9．中藥注射劑中如確有需要加入附加劑者應(yīng)審慎選擇，并應(yīng)有充分的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。所用的附加劑均應(yīng)符合藥用標(biāo)準(zhǔn)，并應(yīng)遵照《規(guī)定》中的有關(guān)要求申報(bào)。

　　六、制備工藝

　　1．制備工藝的研究應(yīng)根據(jù)處方中組分的理化性質(zhì)，結(jié)合中醫(yī)藥理論對(duì)該藥的功能與主治的要求，并需考慮在臨床使用中的療效、吸收、用量、作用時(shí)間等因素，通過(guò)不同方法的研究比較，選用合理的先進(jìn)制備工藝。

　　2．制備工藝與注射劑的質(zhì)量有密切關(guān)系，因此對(duì)質(zhì)量有影響的關(guān)鍵工藝應(yīng)列出嚴(yán)密的技術(shù)控制條件，并說(shuō)明工藝中各項(xiàng)技術(shù)要求的含義和針對(duì)性，列出工藝研究中各種試驗(yàn)對(duì)比的數(shù)據(jù)及選用該制備工藝的理由。

　　3．處方中的組份其制備要求

　　①對(duì)以有效成分或有效部位為組份配制注射劑時(shí)，須詳細(xì)寫明該成分或有效部位的制備工藝全過(guò)程和工藝流程圖，列出對(duì)質(zhì)量有影響的關(guān)鍵技術(shù)條件、試驗(yàn)數(shù)據(jù)和確定該工藝的理由；若原為國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的除須附上該藥品的有關(guān)《制劑申報(bào)資料項(xiàng)目》中的第1、17、18項(xiàng)資料及衛(wèi)生行政部門的批件（復(fù)印件）外，也應(yīng)列出有關(guān)的技術(shù)控制條件，以保證注射劑的質(zhì)量穩(wěn)定。

　　②對(duì)以凈藥材為組份配制的單方或復(fù)方注射液，除應(yīng)符合上述的制備要求外，其制備過(guò)程中用以配制注射劑的半成品，宜先制成相應(yīng)的干燥品（其主要成分為液態(tài)者除外），并制定其內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，按此檢查合格后投料，以確保注射劑的質(zhì)量穩(wěn)定。

　　4．注射劑的溶劑、容器等均應(yīng)符合藥用要求，制備工藝中與藥物接觸的器具及有關(guān)材料，均不得與藥物發(fā)生反應(yīng)或產(chǎn)生異物。

　　七、藥理和毒理

　　分別按《規(guī)定》附件四：“藥理研究的技術(shù)要求”和附件五：“毒理研究的技術(shù)要求”及1985年頒布的《新藥審批辦法》附件五：“新藥藥理、毒理研究的技術(shù)要求”的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行。有關(guān)安全性試驗(yàn)的項(xiàng)目及要求見附件一。

　　八、臨床

　　按《規(guī)定》附件六：“臨床研究的技術(shù)要求”中的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行。

　　九、理化性質(zhì)研究

　　1．注射劑的理化性質(zhì)研究系指對(duì)處方中的各組份和最終成品的與質(zhì)量有關(guān)的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)方面的研究，包含文獻(xiàn)資料和實(shí)驗(yàn)研究二方面的內(nèi)容。

　　2．由于注射劑處方中的組份存在來(lái)源、產(chǎn)地、采收、加工炮制等方面的差異以及受制備工藝的影響，因此對(duì)其純度的確定、雜質(zhì)控制及保證質(zhì)量和穩(wěn)定性方面都增加了復(fù)雜性和特殊性。為此對(duì)其理化性質(zhì)的研究，必須注意各有關(guān)方面的因素，從多個(gè)環(huán)節(jié)全面綜合考慮。

　　3．為保證臨床用藥安全有效，要求注射劑的主要成分必須基本清楚，多個(gè)成分之間的比例應(yīng)相對(duì)穩(wěn)定。

　　十、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

　　1．質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂必須在其理化性質(zhì)研究基本明確，質(zhì)量、工藝穩(wěn)定的基礎(chǔ)上進(jìn)行。根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果，以方法成熟、靈敏度高、準(zhǔn)確性大、重復(fù)性好、專屬性強(qiáng)的原則來(lái)確定必要的檢測(cè)項(xiàng)目，制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

　　2．為保證質(zhì)量穩(wěn)定性，對(duì)注射劑的組份、半成品、成品均須制訂質(zhì)量控制項(xiàng)目。凈藥材應(yīng)明確品種，規(guī)定產(chǎn)地，必要時(shí)應(yīng)制訂符合該注射劑專用的質(zhì)量要求。

　　3．制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的樣品應(yīng)為中試產(chǎn)品。對(duì)所制訂的項(xiàng)目及指標(biāo)均應(yīng)提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和檢測(cè)方法的研究資料。

　　有關(guān)制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容及項(xiàng)目要求見附件二。

　　4．質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所需的對(duì)照品，按《規(guī)定》附件九“對(duì)照品研究的技術(shù)要求”提供有關(guān)資料和數(shù)據(jù)。

　　十一、穩(wěn)定性

　　按《規(guī)定》附件八“質(zhì)量穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求”中的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行。

　　附件一：有關(guān)安全性試驗(yàn)項(xiàng)目及要求

　　1．刺激性試驗(yàn)

　　①局部刺激性試驗(yàn)

　　方法：取體重2公斤以上健康無(wú)傷的家兔2只（雌者無(wú)孕），分別在其左右兩腿股四頭肌內(nèi)以無(wú)菌操作法各注入供試品1毫升，注射后48小時(shí)處死動(dòng)物，解剖取出股四頭肌，縱向切開，觀察注射局部刺激反應(yīng)（必要時(shí)應(yīng)作病理檢查），并按下表?yè)Q算成相應(yīng)的反應(yīng)級(jí)。

?????? －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
　　　反應(yīng)級(jí)　｜　　　　　　　　刺　激　反　應(yīng)
　　－－－－－｜－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
　　　　０　　｜無(wú)明顯變化
　　　　１　　｜輕度充血，其范圍在０．５×１．０厘米以下
　　　　２　　｜中度充血，其范圍在０．５×１．０厘米以下
　　　　３　　｜重度充血，伴有肌肉變性
　　　　４　　｜出現(xiàn)壞死，有褐色變性
　　　　５　　｜出現(xiàn)廣泛性壞死
　　－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－

　　然后算出4塊股四頭肌反應(yīng)級(jí)的總和。如各股四頭肌反應(yīng)級(jí)的最高與最低組之差大于2時(shí)，應(yīng)另取2只家兔重新試驗(yàn)。在初試或重試的2只家兔4塊股四頭肌反應(yīng)級(jí)之和小于10時(shí)，則認(rèn)為供試品的局部刺激試驗(yàn)符合規(guī)定。

　　②血管刺激性試驗(yàn)（靜脈注射劑需檢查項(xiàng)目）

　　方法：每日給家兔靜脈注射一定量（按臨床用藥量折算），連續(xù)三次后，解剖動(dòng)物血管作病理切片觀察，應(yīng)無(wú)組織變性或壞死等顯著刺激性反應(yīng)。

　　2．過(guò)敏試驗(yàn)

　　方法：取體重250－350g的健康豚鼠6只，連續(xù)3次，間日腹腔注射供試品0．5ml，然后分為兩組，每組3只，分別在第一次注射后14日及21日靜脈注射本品1ml，在注射后15分鐘內(nèi)，均不得出現(xiàn)過(guò)敏性反應(yīng)。如有豎毛、呼吸困難、噴嚏、干嘔或咳嗽3聲等現(xiàn)象中的兩種或兩種以上者，或有鑼音、抽搐、虛脫或死亡現(xiàn)象之一者，應(yīng)判為陽(yáng)性。

　　3．溶血試驗(yàn)

　　①2％紅細(xì)胞混懸液的制備：取兔或羊血數(shù)毫升、放入盛有玻璃珠的三角瓶中振搖10分鐘，或用玻璃棒攪動(dòng)血液，除去纖維蛋白原、使成脫纖血液，加約10倍量的生理鹽水，搖勻，離心，除去上清液，沉淀的紅血球再用生理鹽水如法洗滌2－3次，至上清液不顯紅色為止。將所得紅血球用生理鹽水配成2％的混懸液，供試驗(yàn)用。

　　②試驗(yàn)方法：取試管6只，按下表配比量依次加入2％紅細(xì)胞混懸液和生理鹽水、混勻后，于37℃恒溫箱放置半小時(shí)，然后分別加入不同量的藥液（第6管為對(duì)照管），搖勻后，置37℃恒溫箱中。開始每隔15分鐘觀察一次，1小時(shí)后，每隔1小時(shí)觀察一次，一般觀察4小時(shí)，如溶液呈透明紅色，即表示溶血。如溶液中有棕紅色或紅棕色絮狀沉淀，表示有紅細(xì)胞凝聚作用。

　　－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
　　　　　　試管編號(hào)　　　　｜　１　｜　２　｜　３　｜　４　｜　５　｜　６
　　－－－－－－－－－－－－｜－－－｜－－－｜－－－｜－－－｜－－－｜－－－
　　２％紅血球混懸液（ｍｌ）｜２．５｜２．５｜２．５｜２．５｜２．５｜２．５
　　生理鹽水（ｍｌ）　　　　｜２．０｜２．１｜２．２｜２．３｜２．４｜２．５
　　藥液（ｍｌ）　　　　　　｜０．５｜０．４｜０．３｜０．２｜０．１｜
　　－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－

　　結(jié)果判斷：

　　①一般以0．3ml注射劑（第3管），在2小時(shí)內(nèi)不產(chǎn)生溶血作用者認(rèn)為可供注射用。

　　②如有紅細(xì)胞凝聚的現(xiàn)象，可按下法進(jìn)一步判定是真凝聚還是假凝聚。若凝聚物在試管振蕩后又能均勻分散，或?qū)⒕奂锓旁谳d玻片上，在蓋玻邊緣滴加2滴生理鹽水，在顯微鏡下觀察，凝聚紅細(xì)胞能被沖散者為假凝聚，供試品可供臨床應(yīng)用。若凝聚物不被搖散或在玻片上不被沖散者為真凝聚，供試品不宜供臨床使用。

　　附件二：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容及項(xiàng)目要求

　　1．名稱、漢語(yǔ)拼音

　　按《規(guī)定》附件十“命名的技術(shù)要求”制訂。

　　2．處方

　　按《規(guī)定》附件七“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求”列出。

　　3．制法

　　按《規(guī)定》附件七“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求”中的有關(guān)規(guī)定寫明。

　　4．性狀

　　色澤：中藥注射劑由于其原料的影響，允許有一定的色澤，但同一批號(hào)成品的色澤必須保持一致，在不同批號(hào)的成品間，應(yīng)控制在一定的色差范圍內(nèi)，按照《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版方法配制的比色對(duì)照液比較，色差應(yīng)不超過(guò)規(guī)定色號(hào)±1個(gè)色號(hào)。靜脈注射劑的色澤不宜過(guò)深，以便于澄明度檢查。

　　5．鑒別

　　通過(guò)對(duì)注射劑內(nèi)各藥味的主要成分的鑒別試驗(yàn)研究，選定專屬、靈敏、快速、簡(jiǎn)便、重現(xiàn)性好的方法作為鑒別項(xiàng)目，能鑒別處方藥味的特征圖譜也可選用。

　　除對(duì)主要成分的鑒別外，還應(yīng)對(duì)其余部分提供有關(guān)研究結(jié)果，使對(duì)注射劑內(nèi)的組成有較全面的認(rèn)識(shí)。

　　靜脈注射劑各組分的鑒別，均應(yīng)列為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目。

　　6．檢查

　　（1）澄明度

　　色澤較淺的品種按衛(wèi)生部頒布的標(biāo)準(zhǔn)WB－362（B－121）－91澄明度檢查細(xì)則和判斷標(biāo)準(zhǔn)檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

　　色澤較深的品種，可根據(jù)其色澤的深淺程度提高檢查光源的強(qiáng)度，也可采用注射劑異物檢查儀進(jìn)行檢查。

　　（2）pH值

　　一般應(yīng)在pH4～9之間，但同一品種的pH值允許差異范圍不超過(guò)1．0.

　　（3）蛋白質(zhì)

　　按下述方法檢查，應(yīng)為陰性

　　取注射液1ml，加新鮮配制的30％磺基水楊酸試液1ml，混合放置5分鐘得出現(xiàn)混濁。注射液中如含有遇酸能產(chǎn)生沉淀的成分如黃芩素、蒽醌類等，則上法不適宜，可改加鞣酸試液1－3滴。

　　（4）鞣質(zhì)

　　按下述方法檢查，應(yīng)為陰性。

　　a．取注射劑1ml，加新鮮配制的含1％雞蛋清的生理鹽水5ml放置10分鐘，不得出現(xiàn)混濁或沉淀。

　　b．取注射液1ml，加稀醋酸1滴，再加明膠氯化鈉試液（含明膠1％、氯化鈉10％的水溶液，須新鮮配制）4～5滴，不得出現(xiàn)混濁或沉淀。

　　含有吐溫、聚乙二醇及含聚氧乙稀基物質(zhì)的注射液，雖有鞣質(zhì)也不產(chǎn)生沉淀。對(duì)這類注射液應(yīng)取未加吐溫前的半成品進(jìn)行檢查。

　　（5）重金屬

　　按《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版方法檢查，暫定在10ppm以下。

　　（6）砷鹽

　　按《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版方法檢查，暫定在5ppm以下。

　　（7）草酸鹽

　　按下述方法檢查，應(yīng)為陰性。

　　取注射液2ml，加3％氯化鈣試液2－3滴，放置10分鐘，不得出現(xiàn)混濁或沉淀。

　　（8）鉀離子

　　靜脈注射劑含鉀離子應(yīng)在1．0mg／ml以下。

　　可選用儀器分析方法或下述方法檢查，應(yīng)不超過(guò)所規(guī)定的濃度。

　　a．藥液處理：取注射劑2ml，加熱熾灼炭化，加6％醋酸溶解后，加水稀釋成25ml，分別吸取處理后的藥液1ml、置10ml納氏比色管中，加堿性甲醛12滴，3％乙二胺四醋酸鈉液2滴，3％四苯硼酸鈉0．5ml，加水至10ml.

　　b．標(biāo)準(zhǔn)鉀離子溶液：吸取標(biāo)準(zhǔn)鉀離子溶液（100μg／ml）各0．2，0．4，0．6，0．8ml置10ml比色管中，各加上述同樣量的試液，并加水至10ml，進(jìn)行目測(cè)比濁或用分光光度計(jì)測(cè)光密度。

　　c．結(jié)果判斷：找出樣品管與標(biāo)準(zhǔn)管比濁度相當(dāng)?shù)臐舛龋?jì)算得出樣品所中含鉀離子濃度。

　　（9）樹脂

　　取注射液5ml加濃鹽酸1滴、半小時(shí)后應(yīng)無(wú)樹脂狀物析出。

　　（10）熾灼殘?jiān)?/p>

　　按《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版方法檢查，應(yīng)在1．5％（g／ml）以下。

　　（11）熱原

　　按《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。靜脈注劑除有特殊規(guī)定外。注射劑量一般可按1－5ml／kg計(jì)，靜脈滴注可按人體劑量（ml／kg）的3～5倍量計(jì)。應(yīng)符合規(guī)定。

　　（12）無(wú)菌

　　按《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

　　（13）有可能產(chǎn)生異常毒性的品種，可按《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版方法檢查異常毒性，應(yīng)符合規(guī)定。

　　7、含量測(cè)定

　　①總固體量測(cè)定

　　取注射液10ml，置于恒重的蒸發(fā)皿中，于水浴上蒸干后，在105℃干燥3小時(shí)，移置干燥器中冷卻30分鐘，迅速稱定重量。計(jì)算出注射劑中含總固體的量（mg／ml）。

　　②有效部位含量測(cè)定

　　根據(jù)有效部位的理化性質(zhì)，研究該有效部位的含量測(cè)定方法，選擇重復(fù)性好的方法，并應(yīng)作方法學(xué)考察試驗(yàn)。所測(cè)定有效部位的含量應(yīng)不低于總固體量的70％（靜脈用不低于80％）。調(diào)節(jié)滲透壓等的附加劑應(yīng)按實(shí)際加入量扣除，不應(yīng)計(jì)算在內(nèi)。如在測(cè)定有效部位時(shí)方法有干擾，也可選擇其中某單一成分測(cè)定含量，按平均值比例折算成有效部位量，并將總固體量、有效部位量和某單一成分量均列為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目。

　　③以凈藥材為組份配制的注射劑應(yīng)研究測(cè)定代表性的指標(biāo)成份，選擇重復(fù)性好的方法，并作方法學(xué)考察試驗(yàn)。所測(cè)定指標(biāo)成分的總含量應(yīng)不低于總固體量的20％（靜脈用不低于25％）。調(diào)節(jié)滲透壓等的附加劑，按實(shí)際加入量扣除，不應(yīng)計(jì)算在內(nèi)。

　　④含量測(cè)定均以標(biāo)示量的上下限作為合格范圍。

　　⑤含有劇毒藥味時(shí)，必須制定該有毒成分的限量。

　　⑥對(duì)含量測(cè)定方法的研究除理化方法外，也可采用生物測(cè)定法或其他方法。

　　⑦組份中含有化學(xué)藥品的，應(yīng)單獨(dú)測(cè)定該化學(xué)藥品的含量，由總固體內(nèi)扣除、不計(jì)算在含量測(cè)定的比例數(shù)內(nèi)。

　　⑧組份中的凈藥材及相應(yīng)的半成品，其含測(cè)成分量均應(yīng)控制在一定范圍內(nèi)，使與成品的含量測(cè)定相適應(yīng)，用數(shù)據(jù)列出三者關(guān)系，必要時(shí)三者均應(yīng)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目，以保證處方的準(zhǔn)確性及成品的質(zhì)量穩(wěn)定。

　　⑨生產(chǎn)用藥品的含量限，（幅）度指標(biāo)，應(yīng)根據(jù)實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)（至少有10批樣品、20個(gè)數(shù)據(jù)）制訂。

　　8．功能與主治，用法與用量、禁忌、注意等，均根據(jù)該藥的臨床研究結(jié)果制定。

　　9．規(guī)格

　　根據(jù)臨床使用要求，裝量定在1～20ml內(nèi)，并須標(biāo)示被測(cè)成分的含量。

　　10．有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的書寫格式，均參照《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版。

　　11．使用期限

　　根據(jù)質(zhì)量穩(wěn)定性研究結(jié)果，制訂使用期限。