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中藥注射劑研制指導(dǎo)原則(試行)

來(lái)源: 律霸小編整理 · 2021-03-14 · 2238人看過(guò)

  為了提高中藥注射劑的研制水平,加強(qiáng)研制的指導(dǎo)和管理,使其達(dá)到安全、有效、可控、穩(wěn)定的要求,促使研制工作進(jìn)一步規(guī)范化,科學(xué)化,標(biāo)準(zhǔn)化。除執(zhí)行《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版制劑通則注射劑項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定及《新藥審批辦法——有關(guān)中藥部分的修訂與補(bǔ)充規(guī)定》(以下簡(jiǎn)稱《規(guī)定》)中有關(guān)規(guī)定外,針對(duì)中藥注射劑的特點(diǎn),特制定本指導(dǎo)原則。

  一、中藥注射劑是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo),采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法,從中藥、天然藥物的單方或復(fù)方中提取的有效物質(zhì)制成的可供注入人體內(nèi)包括肌肉、穴位、靜脈注射和靜脈滴注使用的滅菌制劑,以及供臨用前配制成溶液的無(wú)菌粉末或濃溶液。

  二、中藥注射劑的研制應(yīng)根據(jù)中醫(yī)急、重癥用藥需要的原則,或以注射給藥其療效能明顯優(yōu)于其他途徑給藥者。

  三、中藥注射劑在新藥審批管理中,屬于中藥新藥第二類范圍,因此其申報(bào)資料項(xiàng)目、相關(guān)的技術(shù)要求和管理規(guī)定等均按第二類要求進(jìn)行。

  四、制備中藥注射劑的單位必須具有制備注射劑的技術(shù)力量、設(shè)備條件和制備環(huán)境。

  五、處方

  1.處方應(yīng)體現(xiàn)源于中醫(yī)藥,發(fā)展中醫(yī)藥的原則。

  2.應(yīng)以中醫(yī)藥理論、文獻(xiàn)古籍、經(jīng)驗(yàn)或現(xiàn)代有關(guān)該品種研究成果等情況來(lái)闡述選題目的與處方依據(jù)。

  3.復(fù)方組成一般應(yīng)無(wú)配伍禁忌。處方藥味宜少而精。

  4.處方組成可以是單方或復(fù)方。處方中的組份可以是有效成分、有效部位、凈藥材。

  5.以有效成分為處方組份的,系指從中藥材中提取的單一化學(xué)成分,須按一類新藥要求報(bào)送相應(yīng)資料,并隨制劑一起申報(bào)審批。

  6.以有效部位為處方組份的,系指從中藥材,天然藥物中提取的非單一化學(xué)成分,須按二類新藥要求報(bào)送相應(yīng)資料,并隨制劑一起申報(bào)審批。

  7.單方中的藥材必須符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。若藥材原為省、自治區(qū)、直轄市藥品標(biāo)準(zhǔn)的,必須補(bǔ)報(bào)相應(yīng)資料,連同省級(jí)藥品標(biāo)準(zhǔn)資料按三類藥材的要求一并整理后隨制劑一起上報(bào),如符合要求,該藥材可作為國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)可;若藥材為未制定法定藥品標(biāo)準(zhǔn)者,則須按其相應(yīng)類別報(bào)送有關(guān)資料并隨制劑一起上報(bào)審定。

  8.復(fù)方中的藥材除符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)者外,可以含有符合省、自治區(qū)、直轄市藥品標(biāo)準(zhǔn)的,但應(yīng)附上該藥材的有關(guān)《藥材申報(bào)資料項(xiàng)目》中的第1、17、18項(xiàng)資料及衛(wèi)生行政部門批準(zhǔn)件(復(fù)印件);復(fù)方中若含有未制定法定藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥材應(yīng)先制定其省級(jí)藥品標(biāo)準(zhǔn),按照《藥材申報(bào)資料項(xiàng)目》中的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、17、18、19項(xiàng)的要求報(bào)送資料,并隨制劑一起上報(bào)。

  9.中藥注射劑中如確有需要加入附加劑者應(yīng)審慎選擇,并應(yīng)有充分的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。所用的附加劑均應(yīng)符合藥用標(biāo)準(zhǔn),并應(yīng)遵照《規(guī)定》中的有關(guān)要求申報(bào)。

  六、制備工藝

  1.制備工藝的研究應(yīng)根據(jù)處方中組分的理化性質(zhì),結(jié)合中醫(yī)藥理論對(duì)該藥的功能與主治的要求,并需考慮在臨床使用中的療效、吸收、用量、作用時(shí)間等因素,通過(guò)不同方法的研究比較,選用合理的先進(jìn)制備工藝。

  2.制備工藝與注射劑的質(zhì)量有密切關(guān)系,因此對(duì)質(zhì)量有影響的關(guān)鍵工藝應(yīng)列出嚴(yán)密的技術(shù)控制條件,并說(shuō)明工藝中各項(xiàng)技術(shù)要求的含義和針對(duì)性,列出工藝研究中各種試驗(yàn)對(duì)比的數(shù)據(jù)及選用該制備工藝的理由。

  3.處方中的組份其制備要求

  ①對(duì)以有效成分或有效部位為組份配制注射劑時(shí),須詳細(xì)寫明該成分或有效部位的制備工藝全過(guò)程和工藝流程圖,列出對(duì)質(zhì)量有影響的關(guān)鍵技術(shù)條件、試驗(yàn)數(shù)據(jù)和確定該工藝的理由;若原為國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的除須附上該藥品的有關(guān)《制劑申報(bào)資料項(xiàng)目》中的第1、17、18項(xiàng)資料及衛(wèi)生行政部門的批件(復(fù)印件)外,也應(yīng)列出有關(guān)的技術(shù)控制條件,以保證注射劑的質(zhì)量穩(wěn)定。

  ②對(duì)以凈藥材為組份配制的單方或復(fù)方注射液,除應(yīng)符合上述的制備要求外,其制備過(guò)程中用以配制注射劑的半成品,宜先制成相應(yīng)的干燥品(其主要成分為液態(tài)者除外),并制定其內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),按此檢查合格后投料,以確保注射劑的質(zhì)量穩(wěn)定。

  4.注射劑的溶劑、容器等均應(yīng)符合藥用要求,制備工藝中與藥物接觸的器具及有關(guān)材料,均不得與藥物發(fā)生反應(yīng)或產(chǎn)生異物。

  七、藥理和毒理

  分別按《規(guī)定》附件四:“藥理研究的技術(shù)要求”和附件五:“毒理研究的技術(shù)要求”及1985年頒布的《新藥審批辦法》附件五:“新藥藥理、毒理研究的技術(shù)要求”的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行。有關(guān)安全性試驗(yàn)的項(xiàng)目及要求見附件一。

  八、臨床

  按《規(guī)定》附件六:“臨床研究的技術(shù)要求”中的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行。

  九、理化性質(zhì)研究

  1.注射劑的理化性質(zhì)研究系指對(duì)處方中的各組份和最終成品的與質(zhì)量有關(guān)的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)方面的研究,包含文獻(xiàn)資料和實(shí)驗(yàn)研究二方面的內(nèi)容。

  2.由于注射劑處方中的組份存在來(lái)源、產(chǎn)地、采收、加工炮制等方面的差異以及受制備工藝的影響,因此對(duì)其純度的確定、雜質(zhì)控制及保證質(zhì)量和穩(wěn)定性方面都增加了復(fù)雜性和特殊性。為此對(duì)其理化性質(zhì)的研究,必須注意各有關(guān)方面的因素,從多個(gè)環(huán)節(jié)全面綜合考慮。

  3.為保證臨床用藥安全有效,要求注射劑的主要成分必須基本清楚,多個(gè)成分之間的比例應(yīng)相對(duì)穩(wěn)定。

  十、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

  1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂必須在其理化性質(zhì)研究基本明確,質(zhì)量、工藝穩(wěn)定的基礎(chǔ)上進(jìn)行。根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果,以方法成熟、靈敏度高、準(zhǔn)確性大、重復(fù)性好、專屬性強(qiáng)的原則來(lái)確定必要的檢測(cè)項(xiàng)目,制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

  2.為保證質(zhì)量穩(wěn)定性,對(duì)注射劑的組份、半成品、成品均須制訂質(zhì)量控制項(xiàng)目。凈藥材應(yīng)明確品種,規(guī)定產(chǎn)地,必要時(shí)應(yīng)制訂符合該注射劑專用的質(zhì)量要求。

  3.制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的樣品應(yīng)為中試產(chǎn)品。對(duì)所制訂的項(xiàng)目及指標(biāo)均應(yīng)提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和檢測(cè)方法的研究資料。

  有關(guān)制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容及項(xiàng)目要求見附件二。

  4.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所需的對(duì)照品,按《規(guī)定》附件九“對(duì)照品研究的技術(shù)要求”提供有關(guān)資料和數(shù)據(jù)。

  十一、穩(wěn)定性

  按《規(guī)定》附件八“質(zhì)量穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求”中的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行。

  附件一:有關(guān)安全性試驗(yàn)項(xiàng)目及要求

  1.刺激性試驗(yàn)

  ①局部刺激性試驗(yàn)

  方法:取體重2公斤以上健康無(wú)傷的家兔2只(雌者無(wú)孕),分別在其左右兩腿股四頭肌內(nèi)以無(wú)菌操作法各注入供試品1毫升,注射后48小時(shí)處死動(dòng)物,解剖取出股四頭肌,縱向切開,觀察注射局部刺激反應(yīng)(必要時(shí)應(yīng)作病理檢查),并按下表?yè)Q算成相應(yīng)的反應(yīng)級(jí)。

?????? --------------------------------
   反應(yīng)級(jí) |        刺 激 反 應(yīng)
  -----|--------------------------
    0  |無(wú)明顯變化
    1  |輕度充血,其范圍在0.5×1.0厘米以下
    2  |中度充血,其范圍在0.5×1.0厘米以下
    3  |重度充血,伴有肌肉變性
    4  |出現(xiàn)壞死,有褐色變性
    5  |出現(xiàn)廣泛性壞死
  --------------------------------

  然后算出4塊股四頭肌反應(yīng)級(jí)的總和。如各股四頭肌反應(yīng)級(jí)的最高與最低組之差大于2時(shí),應(yīng)另取2只家兔重新試驗(yàn)。在初試或重試的2只家兔4塊股四頭肌反應(yīng)級(jí)之和小于10時(shí),則認(rèn)為供試品的局部刺激試驗(yàn)符合規(guī)定。

  ②血管刺激性試驗(yàn)(靜脈注射劑需檢查項(xiàng)目)

  方法:每日給家兔靜脈注射一定量(按臨床用藥量折算),連續(xù)三次后,解剖動(dòng)物血管作病理切片觀察,應(yīng)無(wú)組織變性或壞死等顯著刺激性反應(yīng)。

  2.過(guò)敏試驗(yàn)

  方法:取體重250-350g的健康豚鼠6只,連續(xù)3次,間日腹腔注射供試品0.5ml,然后分為兩組,每組3只,分別在第一次注射后14日及21日靜脈注射本品1ml,在注射后15分鐘內(nèi),均不得出現(xiàn)過(guò)敏性反應(yīng)。如有豎毛、呼吸困難、噴嚏、干嘔或咳嗽3聲等現(xiàn)象中的兩種或兩種以上者,或有鑼音、抽搐、虛脫或死亡現(xiàn)象之一者,應(yīng)判為陽(yáng)性。

  3.溶血試驗(yàn)

  ①2%紅細(xì)胞混懸液的制備:取兔或羊血數(shù)毫升、放入盛有玻璃珠的三角瓶中振搖10分鐘,或用玻璃棒攪動(dòng)血液,除去纖維蛋白原、使成脫纖血液,加約10倍量的生理鹽水,搖勻,離心,除去上清液,沉淀的紅血球再用生理鹽水如法洗滌2-3次,至上清液不顯紅色為止。將所得紅血球用生理鹽水配成2%的混懸液,供試驗(yàn)用。

  ②試驗(yàn)方法:取試管6只,按下表配比量依次加入2%紅細(xì)胞混懸液和生理鹽水、混勻后,于37℃恒溫箱放置半小時(shí),然后分別加入不同量的藥液(第6管為對(duì)照管),搖勻后,置37℃恒溫箱中。開始每隔15分鐘觀察一次,1小時(shí)后,每隔1小時(shí)觀察一次,一般觀察4小時(shí),如溶液呈透明紅色,即表示溶血。如溶液中有棕紅色或紅棕色絮狀沉淀,表示有紅細(xì)胞凝聚作用。

  ------------------------------------
      試管編號(hào)    | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6
  ------------|---|---|---|---|---|---
  2%紅血球混懸液(ml)|2.5|2.5|2.5|2.5|2.5|2.5
  生理鹽水(ml)    |2.0|2.1|2.2|2.3|2.4|2.5
  藥液(ml)      |0.5|0.4|0.3|0.2|0.1|
  ------------------------------------

  結(jié)果判斷:

  ①一般以0.3ml注射劑(第3管),在2小時(shí)內(nèi)不產(chǎn)生溶血作用者認(rèn)為可供注射用。

  ②如有紅細(xì)胞凝聚的現(xiàn)象,可按下法進(jìn)一步判定是真凝聚還是假凝聚。若凝聚物在試管振蕩后又能均勻分散,或?qū)⒕奂锓旁谳d玻片上,在蓋玻邊緣滴加2滴生理鹽水,在顯微鏡下觀察,凝聚紅細(xì)胞能被沖散者為假凝聚,供試品可供臨床應(yīng)用。若凝聚物不被搖散或在玻片上不被沖散者為真凝聚,供試品不宜供臨床使用。

  附件二:質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容及項(xiàng)目要求

  1.名稱、漢語(yǔ)拼音

  按《規(guī)定》附件十“命名的技術(shù)要求”制訂。

  2.處方

  按《規(guī)定》附件七“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求”列出。

  3.制法

  按《規(guī)定》附件七“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求”中的有關(guān)規(guī)定寫明。

  4.性狀

  色澤:中藥注射劑由于其原料的影響,允許有一定的色澤,但同一批號(hào)成品的色澤必須保持一致,在不同批號(hào)的成品間,應(yīng)控制在一定的色差范圍內(nèi),按照《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版方法配制的比色對(duì)照液比較,色差應(yīng)不超過(guò)規(guī)定色號(hào)±1個(gè)色號(hào)。靜脈注射劑的色澤不宜過(guò)深,以便于澄明度檢查。

  5.鑒別

  通過(guò)對(duì)注射劑內(nèi)各藥味的主要成分的鑒別試驗(yàn)研究,選定專屬、靈敏、快速、簡(jiǎn)便、重現(xiàn)性好的方法作為鑒別項(xiàng)目,能鑒別處方藥味的特征圖譜也可選用。

  除對(duì)主要成分的鑒別外,還應(yīng)對(duì)其余部分提供有關(guān)研究結(jié)果,使對(duì)注射劑內(nèi)的組成有較全面的認(rèn)識(shí)。

  靜脈注射劑各組分的鑒別,均應(yīng)列為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目。

  6.檢查

  (1)澄明度

  色澤較淺的品種按衛(wèi)生部頒布的標(biāo)準(zhǔn)WB-362(B-121)-91澄明度檢查細(xì)則和判斷標(biāo)準(zhǔn)檢查,應(yīng)符合規(guī)定。

  色澤較深的品種,可根據(jù)其色澤的深淺程度提高檢查光源的強(qiáng)度,也可采用注射劑異物檢查儀進(jìn)行檢查。

  (2)pH值

  一般應(yīng)在pH4~9之間,但同一品種的pH值允許差異范圍不超過(guò)1.0.

  (3)蛋白質(zhì)

  按下述方法檢查,應(yīng)為陰性

  取注射液1ml,加新鮮配制的30%磺基水楊酸試液1ml,混合放置5分鐘得出現(xiàn)混濁。注射液中如含有遇酸能產(chǎn)生沉淀的成分如黃芩素、蒽醌類等,則上法不適宜,可改加鞣酸試液1-3滴。

  (4)鞣質(zhì)

  按下述方法檢查,應(yīng)為陰性。

  a.取注射劑1ml,加新鮮配制的含1%雞蛋清的生理鹽水5ml放置10分鐘,不得出現(xiàn)混濁或沉淀。

  b.取注射液1ml,加稀醋酸1滴,再加明膠氯化鈉試液(含明膠1%、氯化鈉10%的水溶液,須新鮮配制)4~5滴,不得出現(xiàn)混濁或沉淀。

  含有吐溫、聚乙二醇及含聚氧乙稀基物質(zhì)的注射液,雖有鞣質(zhì)也不產(chǎn)生沉淀。對(duì)這類注射液應(yīng)取未加吐溫前的半成品進(jìn)行檢查。

  (5)重金屬

  按《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版方法檢查,暫定在10ppm以下。

  (6)砷鹽

  按《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版方法檢查,暫定在5ppm以下。

  (7)草酸鹽

  按下述方法檢查,應(yīng)為陰性。

  取注射液2ml,加3%氯化鈣試液2-3滴,放置10分鐘,不得出現(xiàn)混濁或沉淀。

  (8)鉀離子

  靜脈注射劑含鉀離子應(yīng)在1.0mg/ml以下。

  可選用儀器分析方法或下述方法檢查,應(yīng)不超過(guò)所規(guī)定的濃度。

  a.藥液處理:取注射劑2ml,加熱熾灼炭化,加6%醋酸溶解后,加水稀釋成25ml,分別吸取處理后的藥液1ml、置10ml納氏比色管中,加堿性甲醛12滴,3%乙二胺四醋酸鈉液2滴,3%四苯硼酸鈉0.5ml,加水至10ml.

  b.標(biāo)準(zhǔn)鉀離子溶液:吸取標(biāo)準(zhǔn)鉀離子溶液(100μg/ml)各0.2,0.4,0.6,0.8ml置10ml比色管中,各加上述同樣量的試液,并加水至10ml,進(jìn)行目測(cè)比濁或用分光光度計(jì)測(cè)光密度。

  c.結(jié)果判斷:找出樣品管與標(biāo)準(zhǔn)管比濁度相當(dāng)?shù)臐舛龋?jì)算得出樣品所中含鉀離子濃度。

  (9)樹脂

  取注射液5ml加濃鹽酸1滴、半小時(shí)后應(yīng)無(wú)樹脂狀物析出。

  (10)熾灼殘?jiān)?/p>

  按《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版方法檢查,應(yīng)在1.5%(g/ml)以下。

  (11)熱原

  按《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版方法檢查,應(yīng)符合規(guī)定。靜脈注劑除有特殊規(guī)定外。注射劑量一般可按1-5ml/kg計(jì),靜脈滴注可按人體劑量(ml/kg)的3~5倍量計(jì)。應(yīng)符合規(guī)定。

  (12)無(wú)菌

  按《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版方法檢查,應(yīng)符合規(guī)定。

  (13)有可能產(chǎn)生異常毒性的品種,可按《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版方法檢查異常毒性,應(yīng)符合規(guī)定。

  7、含量測(cè)定

  ①總固體量測(cè)定

  取注射液10ml,置于恒重的蒸發(fā)皿中,于水浴上蒸干后,在105℃干燥3小時(shí),移置干燥器中冷卻30分鐘,迅速稱定重量。計(jì)算出注射劑中含總固體的量(mg/ml)。

  ②有效部位含量測(cè)定

  根據(jù)有效部位的理化性質(zhì),研究該有效部位的含量測(cè)定方法,選擇重復(fù)性好的方法,并應(yīng)作方法學(xué)考察試驗(yàn)。所測(cè)定有效部位的含量應(yīng)不低于總固體量的70%(靜脈用不低于80%)。調(diào)節(jié)滲透壓等的附加劑應(yīng)按實(shí)際加入量扣除,不應(yīng)計(jì)算在內(nèi)。如在測(cè)定有效部位時(shí)方法有干擾,也可選擇其中某單一成分測(cè)定含量,按平均值比例折算成有效部位量,并將總固體量、有效部位量和某單一成分量均列為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目。

  ③以凈藥材為組份配制的注射劑應(yīng)研究測(cè)定代表性的指標(biāo)成份,選擇重復(fù)性好的方法,并作方法學(xué)考察試驗(yàn)。所測(cè)定指標(biāo)成分的總含量應(yīng)不低于總固體量的20%(靜脈用不低于25%)。調(diào)節(jié)滲透壓等的附加劑,按實(shí)際加入量扣除,不應(yīng)計(jì)算在內(nèi)。

  ④含量測(cè)定均以標(biāo)示量的上下限作為合格范圍。

  ⑤含有劇毒藥味時(shí),必須制定該有毒成分的限量。

  ⑥對(duì)含量測(cè)定方法的研究除理化方法外,也可采用生物測(cè)定法或其他方法。

  ⑦組份中含有化學(xué)藥品的,應(yīng)單獨(dú)測(cè)定該化學(xué)藥品的含量,由總固體內(nèi)扣除、不計(jì)算在含量測(cè)定的比例數(shù)內(nèi)。

  ⑧組份中的凈藥材及相應(yīng)的半成品,其含測(cè)成分量均應(yīng)控制在一定范圍內(nèi),使與成品的含量測(cè)定相適應(yīng),用數(shù)據(jù)列出三者關(guān)系,必要時(shí)三者均應(yīng)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目,以保證處方的準(zhǔn)確性及成品的質(zhì)量穩(wěn)定。

  ⑨生產(chǎn)用藥品的含量限,(幅)度指標(biāo),應(yīng)根據(jù)實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)(至少有10批樣品、20個(gè)數(shù)據(jù))制訂。

  8.功能與主治,用法與用量、禁忌、注意等,均根據(jù)該藥的臨床研究結(jié)果制定。

  9.規(guī)格

  根據(jù)臨床使用要求,裝量定在1~20ml內(nèi),并須標(biāo)示被測(cè)成分的含量。

  10.有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的書寫格式,均參照《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版。

  11.使用期限

  根據(jù)質(zhì)量穩(wěn)定性研究結(jié)果,制訂使用期限。

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